新发现或可解释为何女性易患阿滋海默症

斯克里普斯研究所（Scripps）和麻省理工学院（MIT）的科学家发现了阿滋海默症分子病因的线索，同时这一线索也可以解释为什么女性患这种疾病的风险更高。

2022年12月14日发表在《科学进展》（Science Advances）杂志上的这项研究发现，一种对大脑特别有害的、被称为“补体C3”（complement C3）的化学修饰后的炎症免疫蛋白，在死于阿滋海默症的女性大脑中的含量比男性高得多。女性患者的雌激素在绝经后分泌量下降，而雌激素通常可以防止产生C3。

“新发现表明，补体系统（由蛋白质组成的先天免疫系统的一部分）的某些成分的化学修饰（chemical moficiation）有助于推动阿滋海默症的形成，并且至少可以部分地解释为什么这种疾病主要影响女性，”该研究的资深作者斯图尔特·利普顿（Stuart Lipton）医学博士说。该研究是与麻省理工学院生物工程、化学和毒理学教授史蒂文·坦南鲍姆（Steven Tannenbaum）博士领导的团队合作完成的。

阿滋海默症是失智症最常见的一种形式，随着年龄的增长而发生，目前仅在美国就有大约600万患者。这是致命性的疾病，目前没有获政府批准的治疗方法可以阻止其发展，更不用说逆转病情了。治疗方法的无力反映了一个事实，即科学家们从未完全了解阿滋海默症是如何形成的，也不完全了解为什么女性病例占近三分之二。

利普顿的实验室致力于研究可能导致神经退行性疾病的生物化学和分子水平上的事件，包括形成C3的化学反应——一种被称为蛋白质S-亚硝基化（protein S-nitrosylation）的过程。利普顿及其同事之前已经发现了这种化学反应，当一氧化氮相关分子与蛋白质特定氨基酸结构单元上的硫原子紧密结合形成修饰后的蛋白质（modified protein）时，就会发生这种反应。利普顿怀疑这些蛋白质可能是导致阿滋海默症和其它神经退行性疾病的关键因素。

在新研究中，利普顿使用检测S-亚硝基化的新方法来量化40个死后人类大脑中被修饰的蛋白质。其中一半的大脑样本来自死于阿滋海默症的人，一半来自死于其它疾病的人——每组样本在男性和女性之间平均分配。

在这些大脑中，科学家们发现了1,449种不同的S-亚硝基化蛋白质。在最常以这种方式修饰的蛋白质中，有几种已知与阿滋海默症有关，包括C3。引人注目的是，与患阿滋海默症的男性大脑相比，女性大脑中S-亚硝基化C3的水平高出六倍以上。

补体系统由一个蛋白质家族组成，其中包括C3，它们可以在所谓的“补体级联反应”中相互激活以导致炎症。30多年来，科学家们已经知道，与神经系统正常的大脑相比，阿滋海默症患者的大脑具有更高水平的补体蛋白和其它炎症标志物。近期的研究特别表明，补体蛋白可以触发被称为小神经胶质细胞（microglia）的大脑免疫细胞去破坏神经突触，而神经元通过这些突触彼此发送信号。许多研究人员现在怀疑这种破坏突触的机制至少部分地构成了阿滋海默症的基础，并且突触的丧失已被证明与阿滋海默症大脑的认知能力下降显着相关。

为什么C3在患有阿滋海默症的女性大脑中更常见？长期以来一直有证据表明，雌激素在某些情况下具有保护大脑的作用；因此，研究人员假设雌激素专门保护女性的大脑免受S-亚硝基化的影响。当雌激素水平在绝经后急剧下降时，这种保护就会消失。