如何逆转老化 新研究称取得里程碑式重大进展

是什么因素促使生物老化？经过13年的酝酿，大卫‧辛克莱（David Sinclair）博士与其研究伙伴终于找出答案。1月12日，发表于科研期刊《细胞》的一份研究，叙述了能加速或逆转老化的“衰老时钟”。辛克莱为专门研究遗传学的教授，也是哈佛医学院保罗‧F‧格伦衰老生物学研究中心的联合主任。

对于老化进行的研究，科学家们一直在探讨究竟是何种因素驱动着细胞的衰老过程。研究主要聚焦于DNA中的突变，随着时间推移，会破坏细胞的正常运作，并导致细胞逐渐死亡。然而现实证据并不支持这个理论，老年人的细胞通常没有突变，而有较多突变细胞的动物及人类似乎也并不会过早开始老化。

因此，辛克莱针对基因组的另一面，也就是表观基因组（Epigenome）展开研究。每个细胞都有相同的DNA蓝图，而表观基因组会藉由对不同的细胞给予相异的指令，哪些基因应打开，哪些应保持沉默，使细胞拥有各自的身份，如皮肤细胞、大脑细胞。表观遗传学就如同裁缝师依照版型来制作衬衫、裤子或夹克。初始的布料都是相同的，然而版型却会决定衣服最终的形状及功能。就细胞而言，表观遗传的指令会使细胞有不同的物理结构及功能，此过程称为分化（differentiation）。

在《细胞》的这篇论文中，辛克莱及其团队表示，他们不只可以加速老鼠的老化，还能逆转老化造成的影响，恢复动物一些年轻的生物特征。此可逆性构成了强而有力的证据，也就是驱动老化的并非DNA突变，而是表观遗传由于某种未知原因出现指令失误。辛克莱早就提出所谓的老化资讯理论，即老化是细胞失去持续运作的重要指示所导致的结果。

他的最新研究成果似乎能支持这个理论。辛克莱解释，此与软体程式在硬体上运行的方式类似，不过有时会出现错误而需重启。“如果老化的起因为细胞中充满突变，那么逆转老化则是不可能的事。”他说。“但通过显示我们能逆转老化过程，代表这个系统是完好的，有备份且软体需要重新启动。”

在老鼠的例子中，辛克莱和他的团队研发了一种方式以重启细胞，使表观遗传指示的备份能重新启动，基本上消除导致细胞踏上老化之途的错误讯号。他们借着在年轻老鼠的DNA中引入断裂，于表观基因组上模拟老化的影响。（在日常生活中，有一些因素会触发表观遗传的改变，比如吸烟、暴露于污染及化学物质等等。）一旦经由此种方式“老化”，辛克莱发现在数周内老鼠就表现出老年的迹象，如毛色变灰、饮食未改变但体重减轻、活动力降低，以及衰弱程度增加。

重启的形式为基因治疗，其中涉及三个能指示细胞重新编码的基因。以老鼠为例，基因的指令会指导细胞重启表观遗传的变化，即定义细胞的身份，例如肾细胞和皮肤细胞，是两种较常有老化影响问题的细胞。这些基因源自所谓的山中干细胞（Yamanaka stem cells）因子，为诺贝尔奖得主山中伸弥（Shinya Yamanaka）于2006年所发现的。由四个基因组成一套，能逆转成人的细胞使其回到胚胎干细胞阶段，如此便能重新开始细胞的发育或分化过程。辛克莱并不想完全抹去细胞的表观遗传历史，因此只使其重启至足以重设表观遗传指令的程度。透过四个因子中的三个因子，将细胞发育时程逆转约57%，足以使老鼠再年轻一次。

“我们并不是在制造干细胞，只是逆转了细胞的生长，使它们能重新获得自己的身份。”辛克莱表示。“对于它整体如何运作我感到非常惊讶。我们至今尚未发现有哪种细胞是我们无法加速或逆转其老化的。”

使老鼠的细胞恢复活力是一回事，然而这样的程序在人体中依然能发挥作用吗？这是辛克莱进行研究的下一步，而他的团队也已经在灵长类动物中测试这个系统了。研究人员正在连接一种生物开关，藉由将重新编程基因的激活，与一种抗生素——去氧羟四环素连接，使研究人员能控制时钟的开启与关闭。给动物去氧羟四环素便能启动时钟的逆转，而停止用药则可终止整个过程。辛克莱目前正在实验室中，透过人类神经细胞、皮肤细胞及纤维母细胞（组成结缔组织的一部分）测试该系统。